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JCO：如何设计乳腺癌辅助治疗试验？
要想成功地开展一项III期临床试验会面临很多困难，乳腺癌的辅助治疗试验尤其如此。这是因为乳腺癌的预后相对较好，不良反应的发生率也就较少，因此需要较大样本量和较长期的随访。即使是设计非常简单的试验也须如此。Shulman等报道介绍了一些相关试验的亮点，论述了进行复杂大规模的乳腺癌辅助治疗试验的难点，这些试验的最终目的是为临床实践服务。
在2002年，科学家开展了一项癌症和白血病B组(CALGB) 40101联合III期试验。该试验采用析因设计并提出了两个问题：其一，6疗程的辅助化疗是否优于4疗程的辅助化疗；其二，紫杉醇(T)单药治疗的疗效是否与阿霉素-环磷酰胺化疗(AC)相同。 2012年的JCO杂志报道了第一个问题的结果：6疗程的T或AC疗效并不优于4疗程的T或AC。同期杂志报道了关于T单药治疗疗效与AC化疗疗效相似的问题及该述评。作者得出结论：T的疗效不如AC。虽然我们认可该研究中对结果的解释，但是该试验的多个重要的方法问题有待于进一步讨论。 有人会从临床的角度假设，应用6疗程T的无复发生存期与4疗程T的无复发生存期的改善程度要优于应用6疗程AC的无复发生存期与4疗程AC的无复发生存期的改善程度。这是因为AC治疗方案的毒性作用增加，将会有更大比例的患者不能耐受6疗程的AC治疗。这就意味着，两个研究问题存在关联，需要分别对每个组进行单独的分析。将6疗程和4疗程AC治疗组与6疗程和4疗程T治疗组合并比较来验证T的疗效与AC相同的做法是无效的。 CALGB40101试验于2002年开始入组患者，持续到2010年，根据数据安全监控委员会的推荐，2008年就开始停止6疗程和4疗程疗效组患者的入组。数据安全监控委员会推荐，在预计不良反应发生率达到10%时对结果进行监测，以后每半年监测一次。 2010年，数据安全监控委员会停止了AC和T疗效比较组患者的入组。该试验没有达到预定的数据增长目标，也没达到不良反应的预定目标数值(在不良反应达到了原计划的76.9%时，进行了T和AC疗效比较的最终分析)。 修订后的试验方案允许使用白细胞生长因子。2005年，为了增加入组患者的数量，入组条件（由原来的淋巴结阴性乳腺癌患者）放宽到1-3个腋窝淋巴结阳性的乳腺癌患者。同一年，人类表皮生长因子受体2(HER2)辅助化疗试验报道后，HER2检测和HER2靶向治疗成为乳腺癌辅助治疗的常规手段，得以在CALGB40101试验中使用。 尽管这些试验方案的修改反映出临床试验结果良好，但它增加了试验设计的复杂程度，也就增加了结果解释的困难。在引入生长因子后，化疗频率的改变起到干扰作用，很可能会导致很难发现6疗程化疗相比于4疗程化疗的优越性。 试验设计的复杂性对入组患者的增加有不利影响。这种将析因分析、优越性和非劣性合并的创新试验设计可能对增加入组患者有不利影响。在目前的试验大环境下也不允许出现这样一个旷日持久的试验。 如果试验设计更简单（例如，将每一种化疗方案的4疗程和6疗程疗效进行直接比较，或者将4疗程的T单药治疗与AC方案的疗效进行比较），入组患者的增加能否能更快实现呢？答案是很可能。尽管经过漫长的等待，研究者们获得了两个最初问题的答案，但是这些结果的准确性难以保证，统计学有效性很可能会不充分，难以解答其中一个问题，甚至两个问题都无从解答。 CALGB 40101的研究者们善始善终地完成了这一试验，值得祝贺。在试验开始的时候，AC化疗的持续时间是一个重要的问题，因为AC的疗效并不优于环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶方案，这导致了患者倾向于选择4疗程的蒽环霉素化疗方案，而不是疗程更长的AC化疗方案。 基于转移性乳腺癌单药化疗的结果，在试验开始时即检测T单药化疗的疗效不比AC方案差不失是一个合理的选择。然而，乳腺癌的辅助治疗疗效不一定和转移性乳腺癌相同。CALGB40101试验并未考虑多药联合化疗疗效优于单药化疗的问题。 最后，CALGB 40101试验结果为辅助化疗方案提供了一些可能有用的生物学信息。然而，鉴于许多患者现在同时使用紫杉烷和蒽环类药物，在目前的日常临床实践中，该结果不具有普适性。 研究发现，T单药治疗的疗效比AC差，这一结果使得早期乳腺癌弃用蒽环类药物的想法失去意义。如何设计那些可能给临床实践带来改变的试验仍然有非常大的挑战性，实现严格执行、可行性和费用之间的平衡，选择折中方案是最主要的困难。关于这种权衡的争论还将继续，然而，设计的简捷和快速入组才可能产生最具临床相关性的结果。 信源地址：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24934788 |
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